Sin embargo, en la temporada 2008/2009 regresó a los banquillos para tomar las riendas del filial madridista en Segunda B. Al cierre de esa campaña se desvincula del club blanco y en 2010 pasa a formar parte del organigrama técnico de la RFEF, donde dirige en primer lugar a las selecciones sub-19 y sub-20 de forma simultánea. En 2012 logra su primer título como técnico, el Europeo sub-19 con el entonces sevillista José Gómez Campaña y los ahora jugadores nervionenses Sergi Gómez y Pablo Sarabia a sus órdenes. Un año más tarde, ya al frente de la sub-21, se alza de nuevo con el cetro continental con prácticamente la misma camada de futbolistas.
En el verano de 2014 deja la selección y se marcha al FC Porto, permaneciendo en Portugal durante dos temporadas. En su primer año es subcampeón de liga y alcanza los cuartos de final de la Champions, donde acaba siendo apeado por el Bayern de Múnich. A mediados de la temporada siguiente, con el equipo tercero en la liga y en la Europa League tras finalizar tercero su grupo de Champions, es destituido de su cargo. Apenas siete meses más tarde, es anunciado como seleccionador absoluto de España en sustitución de Vicente del Bosque.
Su primera labor al frente de la selección es clasificarla para el Mundial 2018, algo que consigue sin perder ni un solo partido. Sin embargo, tras anunciar el Real Madrid el acuerdo que le iba a llevar al banquillo madridista tras la cita en Rusia, es destituido a dos días del inicio del inicio del Mundial. En su segunda etapa en el club capitalino, permanece al frente del banquillo blanco durante diez jornadas ligueras. Lopetegui, fue guardameta en su etapa como futbolista, saliendo de la cantera de la Real Sociedad y pasando por el Castilla, la UD Las Palmas, el Real Madrid, el CD Logroñés, el FC Barcelona y el Rayo Vallecano. Debutó como internacional en un amistoso ante Croacia en marzo de 1994, tras el cual acudió al Mundial de Estados Unidos aunque no tuvo minutos.
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