De cara a la temporada 2019/2020 y de la mano de Monchi en su regreso a la dirección general deportiva, Julen Lopetegui es el técnico elegido para dirigir desde el banquillo el nuevo proyecto del Sevilla FC. Tras su paso por el FC Porto, la selección española y el Real Madrid, el entrenador vasco toma las riendas de una plantilla totalmente remozada, después de un intenso verano en el que se producen 13 fichajes.

Durante su primera temporada en el banquillo de Nervión, el Sevilla FC logra finalizar el campeonato liguero en cuarta posición, clasificándose directamente para la disputa de la siguiente edición de la UEFA Champions League. A esta brillante clasificación, el técnico vasco añadiría poco después la conquista de la sexta UEFA Europa League para el Sevilla FC, tras imponerse al Inter de Milán (3-2) en la gran final disputada en Colonia. Aquella victoria, además de clasificar al Sevilla FC para la disputa de la Copa Mundial de Clubes FIFA, supuso todo un récord para el club de Nervión, pues culminaba una exitosa serie de 21 partidos invicto en una misma temporada.

Durante su segunda temporada en el banquillo sevillista, la 2020/21, el técnico vasco seguiría sumando récords para la entidad. La pandemia provocada por la COVID-19 y la consiguiente alteración del calendario futbolístico obligaron al Sevilla FC a encadenar el final de la anterior campaña con el inicio del nuevo curso, prácticamente sin solución de continuidad y con sólo unos días de vacaciones para los jugadores del primer plantel. De este modo, a finales de septiembre, el Sevilla FC se enfrentaba en la gran final de la Supercopa de Europa al Bayern de Múnich, conjunto alemán ante el que se compitió a gran altura y que sólo pudo superar al Sevilla FC por la mínima y ya en la prórroga del encuentro (2-1).  A pesar de esta derrota, los de Lopetegui realizaron una brillantísima temporada, culminada con un cuarto puesto en el campeonato liguero y logrando así el pasaporte para la disputa de la siguiente edición de la Champions League, hecho que se consiguió cinco jornadas antes de la conclusión del torneo.

En el Campeonato de España, Lopetegui llevó a los suyos hasta semifinales, donde se cayó agónicamente ante el FC Barcelona, que forzó la prórroga en el último minuto del encuentro de vuelta, disputado en la Ciudad Condal. En la máxima competición continental, tras alcanzar los octavos de final, el Sevilla FC se enfrentaba al Borussia de Dortmund. Una derrota por la mínima en Nervión (2-3) y un empate en tierras alemanas (2-2) apearon al conjunto sevillista. La temporada, no obstante, deparó un balance realmente positivo para Lopetegui y los suyos, pues al brillante cuarto puesto en Liga, se unirían una serie de récords de enorme mérito en dicha competición, destacando el de temporada con mayor número de puntos (77), temporada con mayor número de victorias (24) y temporada con un mayor número de jornadas consecutivas invicto (18).

En su tercera temporada al mando del primer plantel sevillista, el técnico guipuzcoano logró un hito sin precedentes en la historia de la entidad, alcanzando por tercera vez consecutiva la clasificación para la disputa de la siguiente edición de la Champions League directamente a través del campeonato liguero, competición en la que se obtuvo un meritorio cuarto puesto. De este modo, el Sevilla FC lograba el pasaporte europeo por décimo octava vez en las últimas 19 temporadas. Durante la tercera campaña del técnico vasco en Nervión, el Sevilla FC también logró finalizar el campeonato liguero como el conjunto menos goleado de la categoría, marca que solo se había logrado anteriormente en una ocasión (temporada 1950/51) y que, junto a sus grandes actuaciones, le valió a Yassine Bono la conquista del primer Trofeo Zamora en la historia de la entidad sevillista.

Su etapa como entrenador del Sevilla FC finalizó a principios de octubre de 2022, tras una serie de resultados adversos en la que ya era su cuarta temporada en Nervión. Su nombre, sin embargo, quedaba inscrito para siempre con letras de oro en la historia de la entidad, habiendo conquistado brillantemente un título europeo, la UEFA Europa League de la temporada 2019/20. A ello, además, se unían hitos como las tres clasificaciones consecutivas vía Liga para la disputa de la máxima competición continental, el récord de puntos en Primera División o el hecho de haber logrado bajo su dirección que el Sevilla FC fuese el conjunto menos goleado en el campeonato liguero 2021/22, con Yassine Bono obteniendo el Trofeo Zamora.

En total, el de Asteasu dirigió al Sevilla FC en 170 ocasiones: 121 partidos en Primera División, 15 en el Campeonato de España, 16 en la UEFA Europa League, 17 en Champions League y uno en la Supercopa de Europa, con un balance de 89 victorias, 45 empates y 36 derrotas.